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论著
利格列汀在合并高血压和微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中的疗效和安全性
中华糖尿病杂志, 2017,9(08): 483-488. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2017.08.004
摘要
目的

评估合并高血压和微量白蛋白尿的2型糖尿病(T2DM)患者使用二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂利格列汀的疗效和安全性。

方法

从已完成(截至2015年10月)的以评价利格列汀疗效(单药或与其他降糖药联用)疗效为主要终点的8项Ⅲ期临床试验的受试者中,筛选出基线时合并高血压和微量白蛋白尿、未接受降糖药或已接受二甲双胍单药治疗或二甲双胍联合磺脲类药物的T2DM患者,纳入此汇总分析。各试验中,患者随机分组后服用利格列汀(5 mg/d)或安慰剂。此汇总分析的疗效评估指标为24周后糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血糖(FPG)较基线的变化值。运用不良事件的发生率作为安全性评价指标。运用协方差分析评估疗效终点,安全性分析采用描述性的统计学方法。

结果

532例患者纳入分析,安慰剂组和利格列汀组分别为152例和380例。基线时,总人群平均年龄为60岁,平均HbA1c为8.2%,平均FPG为169 mg/dl(1 mg/dl=0.056 mmol/L)。经24周治疗,安慰剂校正后利格列汀组HbA1c较基线值降低0.57%(95%CI:0.39%~0.74%,P<0.000 1);FPG较基线降低24 mg/dl[95%CI:(15~32)mg/dl,P<0.000 1]。两组之间任何不良事件发生率相同(均为63.2%),血压和血脂的变化相似。

结论

合并高血压和微量白蛋白尿的T2DM患者使用利格列汀可显著改善血糖控制状况,并具有良好的安全性。

引用本文: 李文娟, 缪琳, 徐林华, 等.  利格列汀在合并高血压和微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中的疗效和安全性 [J]. 中华糖尿病杂志,2017,9( 8 ): 483-488. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2017.08.004
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我国流行病学调查研究显示,高血压、白蛋白尿在糖尿病患者中较为常见。2013年在我国开展的"3B研究"调查了2型糖尿病(T2DM)患者心血管疾病危险因素血糖、血压、血脂的控制状况,结果提示59.8%的T2DM合并高血压[1]。2016年在上海地区T2DM患者中开展的横断面调查研究显示,25.2%的患者存在白蛋白尿[2]。合并高血压和白蛋白尿的糖尿病患者发生心血管疾病和慢性肾脏疾病的风险显著增高。利格列汀是一种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂,已有众多在T2DM患者中开展的临床试验证实,利格列汀无论单药或与其他降糖药物联合治疗均能改善血糖控制状况,并具有低血糖风险低和不增加体重的特点[3,4,5]。已有多项大型临床研究证实,T2DM患者使用DPP-4抑制剂不会增加心血管事件发生风险[6,7,8]。本研究的目的在于,在同时合并高血压和微量白蛋白尿这两种血管并发症危险因素的T2DM患者中评估利格列汀治疗的有效性和安全性,为临床医师制定治疗方案提供参考依据。

资料与方法
一、研究资料

从截止于2015年10月已完成的利格列汀的Ⅲ期临床试验中,按照以下标准进行筛选:已公开发布研究数据,研究对象为成年T2DM患者,研究设计为随机、双盲、安慰剂对照,治疗时长为24周,研究终点为评估利格列汀治疗(5 mg/d,单药或与其他降糖药物联用)的有效性和安全性。共筛选出9项符合以上标准的临床试验。在以上9项临床试验的所有受试者中,筛选出符合以下标准的患者:在随机化分组后、开始服用试验药物前,检测的点尿样中的尿白蛋白肌酐比(urinary albumin creatinine ratio,UACR)在30~300 mg/g之间;患高血压[收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg和(或)已经开始服用降压药物和(或)既往患有高血压];基线时未接受降糖治疗、或已接受二甲双胍单药或二甲双胍联合磺脲类药物治疗。患者随机化分组后给予利格列汀(5 mg/d)或安慰剂治疗。筛选出的患者,全部来源于其中8项[3,4,5,9,10,11,12,13]Ⅲ期临床试验。其中5项试验在随机化分组前经历了为期4周的洗脱期,随后进入为期2周的安慰剂导入期;另外3项则直接进入为期2周的安慰剂导入期。

二、观察终点

有效性终点包括24周后糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血糖(FPG)较基线的变化值、HbA1c达标率(<7%)。安全性终点包括各种不良事件的发生率,同时评估在治疗过程中预估肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的变化情况。

三、统计学方法

在全分析集(由至少接受过1次试验药物并拥有基线和治疗后各至少1次HbA1c检测结果的患者组成)中,运用协方差分析(analysis covariance,ANCOVA)评估有效性终点,并在统计模型中纳入背景治疗、是否参与洗脱期、研究项目、基线HbA1c水平作为校正因素。在分析FPG的变化状况时,将基线FPG水平也作为校正因素纳入统计模型。运用Logistic回归评估患者经治疗后HbA1c达标的优势比(OR),该统计模型中纳入背景治疗、是否参与洗脱期、研究项目、基线HbA1c水平作为校正因素。在治疗集(由至少接受过1次试验药物的患者组成)中,运用描述性的统计学方法表示安全性数据。除UACR以中位数(范围)表示,其他数据均以平均值(标准误SE或标准差SD)表示。

结果
一、一般资料

共532例患者符合条件并纳入此次分析,安慰剂组为152例,利格列汀组(5 mg/d)为380例。24周后,安慰剂组和利格列汀组分别有125例(82.2%)和356例(93.7%)完成此次研究(表1)。安慰剂组和利格列汀组年龄分别为(60±11)岁和(61±11)岁,HbA1c分别为(8.3±1.0)%和(8.2±0.9)%,收缩压分别为(137±17)和(139±6) mmHg,UACR中位数(范围)分别为63(31~298) mg/g和58(30~298) mg/g。总人群中,约57%的患者糖尿病病程超过5年。安慰剂组和利格列汀组分别有86.2%和84.5%的受试者已经接受降压药物治疗,其中最常使用的降压药为血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)(安慰剂组:43.4%;利格列汀组:40.0%)。基线时,两组间的人口学统计资料和临床特征相似,差异无统计学意义(均P>0.05,表2)。

表1

两组受试者分布状况(例)

表1

两组受试者分布状况(例)

项目安慰剂组利格列汀组
符合标准并纳入分析的患者152380
完成24周治疗的患者125356
未完成治疗的患者2724
 任何不良事件57
 缺乏疗效22
 违反试验方案68
 失访21
 拒绝服用药物85
 其他原因41
表2

两组患者基线时人口统计学资料和临床特征[±s或中位数(范围)或例(%)]

表2

两组患者基线时人口统计学资料和临床特征[±s或中位数(范围)或例(%)]

项目安慰剂组(n=152)利格列汀组(n=380)
年龄(岁)60±1161±11
女性[例数(%)]63(41.4)178(46.8)
种族[例数(%)]  
 白种人80(52.6)201(52.9)
 亚洲人60(39.5)164(43.2)
 其他12(7.9)15(3.9)
BMI(kg/m2)30±530±5
HbA1c(%)8.3±1.08.2±0.9
FPG(mg/dl)175±47167±47
血压(mmHg)  
 收缩压137±17139±16
 舒张压82±1180±11
UACR(mg/g)63(31~298)58(30~298)
eGFR[例数(%)]  
 ≥90 ml/min62(40.8)155(40.8)
 60~<90 ml/min73(48.0)177(46.6)
 30~<60 ml/min16(10.5)47(12.4)
 数值缺失1(0.7)1(0.3)
基线时降糖治疗状况[例数(%)]  
 无药物治疗42(27.6)84(22.1)
 二甲双胍单药治疗59(38.8)141(37.1)
 二甲双胍联合磺脲类药物治疗51(33.6)155(40.8)
接受降压治疗[例数(%)]131(86.2)321(84.5)
 β 受体阻滞剂40(26.3)115(30.3)
 ACEI66(43.4)152(40.0)
 利尿剂46(30.3)108(28.4)
 ARB40(26.3)98(25.8)
 钙通道拮抗剂52(34.2)124(32.6)

注:1 mmHg=0.133 kPa(血压);1 mmol/L=18 mg/dl(血糖);BMI:体质指数;HbA1c:糖化血红蛋白;FPG:空腹血糖;UACR:尿白蛋白/肌酐比;eGFR:预估肾小球滤过率;ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂;ARB:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;年龄、BMI、HbA1c、FPG和血压的数据表示为平均值±标准差(SD);血脂的数据表示为平均值±标准误(SE);eGFR运用MDRD公式计算所得;基线时,两组间的人口学统计资料和临床特征相似,差异无统计学意义(均P> 0.05)

二、有效性结果

在合并高血压和微量白蛋白尿的T2DM患者中,与安慰剂组相比,利格列汀(5 mg/d)治疗可显著降低HbA1c水平。24周后,安慰剂组和利格列汀组校正后的HbA1c较基线降低(0.05±0.07)%和(0.62±0.05)%,经安慰剂校正后利格列汀组的HbA1c较基线降低0.57%(95%CI:0.39%~0.74%,P<0.000 1)。与安慰剂组相比,利格列汀亦可显著降低FPG水平。24周后,安慰剂组和利格列汀组校正后的FPG较基线的变化值(SE)分别为(14±4) g/dl(1 mg/dl=0.056 mmol/L)和-(10±2)mg/dl,经安慰剂校正后利格列汀组的FPG较基线降低24(95%CI: 15~23)mg/dl(P<0.000 1)。基线HbA1c≥7%的患者中,与安慰剂组相比,利格列汀组在24周后HbA1c达标率更高(8.8%比29.9%,OR=5.4,95%CI: 2.7%~10.9%,P<0.001,表3)。经24周治疗后,与安慰剂组相比,利格列汀组的更多受试者HbA1c降幅≥0.5%(24.8%比52.9%,OR=3.7,95%CI: 2.4~5.8,P<0.001)。

表3

利格列汀治疗24周后,两组患者HbA1c、FPG较基线的变化值和HbA1c(<7%)的达标率a [±SE或百分比(%)]

表3

利格列汀治疗24周后,两组患者HbA1c、FPG较基线的变化值和HbA1c(<7%)的达标率a [±SE或百分比(%)]

组别HbA1c(%)较基线的变化值bFPG(mg/dl)较基线的变化值cHbA1c达标率(%)b
安慰剂组-(0.05±0.07)14±48.8
利格列汀组-(0.62±0.05)-(10±2)29.9
安慰剂校正后-(0.57±0.09)-(24±4)-
P<0.000 1<0.000 1<0.001

注:1 mg/dl=0.056 mmol/L(血糖);HbA1c:糖化血红蛋白;FPG:空腹血糖;a基线HbA1c≥7%的患者中,利格列汀治疗24周后HbA1c的达标率;b校正背景治疗、是否参与洗脱期、研究项目、基线HbA1c水平;c校正背景治疗、是否参与洗脱期、研究项目、基线HbA1c水平、基线FPG水平;-:无相关数据

三、安全性结果

在治疗集中,安慰剂组和利格列汀组之间任何不良事件发生率(63.2%比63.2%)、严重不良事件发生率(3.9%比2.4%)和因不良事件导致停药的发生率(3.3%比2.6%)相似,利格列汀组研究者定义的药物相关不良事件的发生率稍高(9.2%比12.9%)。安慰剂组和利格列汀组任何症状性或无症状低血糖的发生率分别为2.6%和12.1%。当利格列汀单药治疗或与二甲双胍联用时,低血糖发生率为1.3%,无严重低血糖发生。在二甲双胍联合磺脲类的治疗背景下,与安慰剂组相比,利格列汀组低血糖发生率较高(7.8%比27.7%,表4)。

表4

两组患者不良事件的总结(治疗集)[例数(%)]

表4

两组患者不良事件的总结(治疗集)[例数(%)]

项目安慰剂组利格列汀组
总体(例数)152380
 任何不良事件96(63.2)240(63.2)
 严重不良事件6(3.9)9(2.4)
 药物相关不良事件14(9.2)49(12.9)
 因不良反应导致停药5(3.3)10(2.6)
低血糖,总人群(例数)152380
 任何症状性或无症状低血糖4(2.6)46(12.1)
 严重低血糖a0(0.0)2(0.5)
低血糖,无磺脲类药物治疗背景的人群(例数)101225
 任何症状性或无症状低血糖0(0.0)3(1.3)
 严重低血糖a0(0.0)0(0.0)
各器官系统不良事件  
 胃肠道疾病24(15.8)44(11.6)
 感染性疾病33(21.7)81(21.3)
 骨骼肌和关节系统疾病17(11.2)40(10.5)
 良性、恶性或未定性肿瘤3(2.0)3(0.8)

注:a定义为需第三方协助的低血糖

24周后,UACR的中位数(范围)较基线的变化值分别为:安慰剂组为-6(-178~2 264) mg/g,利格列汀组为-12(-224~584) mg/g。经安慰剂校正后,利格列汀组UACR中位数的变化值为-6 mg/g。在24周治疗过程中,两组患者的eGFR水平均保持稳定。治疗过程中,收缩压末次观测值较基线的变化值(SE)分别为:安慰剂组-(1.7±1.2) mmHg,利格列汀组-(2.1±0.7) mmHg;舒张压末次观测值较基线的变化值(SE)分别为:安慰剂组-(0.2±0.7) mmHg,利格列汀组-(0.8±0.4) mmHg;血压的变化在两组之间差异无统计学意义。两组间总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的变化存在轻微差异,但无统计学意义(均P>0.05)。

合并高血压和微量白蛋白尿的T2DM患者在治疗过程中未发生死亡病例。由临床终点事件委员会判定的复合终点(心血管疾病死亡、心肌梗死和卒中)的发生率分别为:安慰剂组0.66%(1例)、利格列汀组0.26%(1例)。

讨论

已有大量研究证实,高血压、高血糖和白蛋白尿与心血管疾病和慢性肾脏疾病的发生发展有关[14,15,16]。我国流行病学调查研究发现,T2DM患者通常合并高血压、白蛋白尿,临床医师常通过这两种合并存在的高危因素,来评估T2DM未来发生心肾疾病的风险并为其制定相应药物治疗方案。传统降糖药物(如磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、胰岛素)虽降糖疗效确切,但存在体重增加、低血糖等副作用。若此类高危患者在降糖治疗过程中体重增加或发生低血糖,会给患者的预后带来巨大不利影响。因此,如何为这部分高危患者制定恰当的降糖治疗方案,对于临床医师来说,依然是个巨大挑战。利格列汀不增加患者体重、低血糖风险低,且不需要根据肾功能调整剂量,以上特点对于此类高危患者而言具有较好的安全性和用药便利性,这在本研究中得以证实。

此项汇总分析共纳入532例合并高血压和微量白蛋白尿的T2DM患者。基线时,两组间的临床特征匹配良好且具有相似的降压治疗背景。该分析显示利格列汀可显著降低该患者群HbA1c和FPG水平,降糖疗效与之前的各项研究相似[10,11,12]。该研究亦显示该患者群对利格列汀的耐受性较好。两组之间任何不良事件和严重不良事件的发生率相似,利格列汀组药物相关不良事件发生率稍高。利格列汀单药治疗或与二甲双胍联合治疗时,低血糖发生率较低。当利格列汀与磺脲类药物联用时,低血糖发生率增加,这与其他DPP-4抑制剂的临床研究结果相似[17,18]。该现象可能解释为磺脲类药物对肠促胰素类药物的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用产生解偶联作用,使得肠促胰素类药物不依赖于葡萄糖而刺激胰岛素的分泌[19]。同时,两组间胃肠道疾病、感染性疾病、骨骼肌和关节系统疾病等的发生率均相似。

目前,DPP-4抑制剂对于血脂谱的影响尚无一致结果。一些小样本的研究显示,DPP-4抑制剂对T2DM患者的血脂紊乱产生有利的影响[20,21],也有研究显示DPP-4抑制剂对餐后血脂紊乱具有中性影响[22]。本项分析未发现利格列汀对血脂谱产生有统计学意义的影响,亦未发现对血压产生具有临床意义的影响,与之前的研究结果相似[20,22]

在另外一项事后分析中,共纳入217例已接受稳定剂量肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制剂治疗且存在显性白蛋白尿(UACR达30~3 000 mg/g)的T2DM患者,经利格列汀治疗24周后,UACR的平均值较基线时下降了32%[23]。本次分析亦发现利格列汀可轻微降低UACR水平,但是与前者存在差异,可能与纳入人群的基线尿白蛋白水平和RAAS抑制剂使用状况不同相关。MARLINA-T2DMTM(NCT01792518)是一项在伴白蛋白尿、eGFR>30 ml·min-1·(1.73 m2-1、已经接受RAAS抑制剂治疗的T2DM患者中进行的临床研究,给予利格列汀治疗24周后,血糖得到显著改善,尿白蛋白水平较基线时有轻微下降但差异未达统计学意义[24]。一些临床前研究显示,利格列汀可能是通过抗纤维化的作用机制发挥肾脏效应[25],这可能解释了MARLINA-T2DMTM未能观察到利格列汀对肾脏产生临床效应的原因,因为这是在糖尿病肾病早期阶段的患者中开展的短期临床研究。CARMELINA®(NCT01897532)是一项在高风险罹患心血管和肾脏疾病的T2DM患者中开展的临床研究,以安慰剂为对照,评估长期使用利格列汀对该类患者发生心血管疾病和肾脏疾病的影响,目前该研究仍在进行中。MARLINA-T2DMTM和CARMELINA®的研究设计和研究人群均存在差异,通过CARMELINA®研究将观察到长期使用利格列汀对于肾脏结局的影响。

本项研究的局限性包括:该研究本质为事后汇总分析,涉及的8项试验均不是以合并高血压和微量白蛋白尿的T2DM患者为特定目标人群,证据效力弱于以此类高危患者作为特定研究人群、观察利格列汀治疗有效性和安全性的前瞻性临床研究;从此8项试验中筛选出的符合标准的受试者人数较少;纳入此次分析的T2DM具有不同的降糖治疗背景;研究观察时间为24周,不足以观察到研究药物对于该类患者产生的长期安全性的影响。

总之,该汇总分析显示,合并高血压和微量白蛋白尿的T2DM患者使用利格列汀可改善血糖控制状况并且具有良好的安全性。该患者群发生心血管疾病和慢性肾脏疾病风险显著增高,该研究结果可为临床医师制定合适的降糖治疗方案提供参考依据。

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关键词
主题词
糖尿病,2型
高血压
微量白蛋白尿
利格列汀