54
阅读
0
评论
分享
专题笔谈
从糖尿病眼病探索肾病:思路与研究
中华糖尿病杂志, 2017,9(08): 476-478. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2017.08.002
摘要
引用本文: 杨金奎. 从糖尿病眼病探索肾病:思路与研究 [J]. 中华糖尿病杂志,2017,9( 8 ): 476-478. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2017.08.002
正文
作者信息
基金  关键词  主题词
English Abstract
评论
阅读 54 引用 0
相关资源
视频 0 论文 0 大综述 0
以下内容和版式版权归属中华医学会,未经授权不得转载 ×

眼睛与肾脏在结构、发育和遗传方面有着惊人的相似性,这表明肾脏疾病和眼部疾病可能是紧密联系在一起的。越来越多的研究发现,慢性肾脏病与糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、青光眼和白内障相关。此外,视网膜微血管参数已被证明可预测慢性肾脏疾病。本文从糖尿病眼病探索肾病诊断的科研思路着手,结合我们团队的工作,向各位同仁做一介绍。

一、糖尿病肾病临床诊断存在的科学问题

糖尿病微血管并发症主要包括糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变,糖尿病肾病可导致终末期肾病,糖尿病视网膜病变则会造成致盲眼病。对于糖尿病视网膜病变,我们团队于2003年开始就可以利用数字眼底视网膜照相进行早期检测[1,2,3,4],但对糖尿病肾病的早期诊断非常困难。

糖尿病是一种常见的慢性疾病,糖尿病患者经常出现其他非糖尿病慢性肾脏疾病。肾活检最有确诊价值[5],但在糖尿病患者中常规开展肾穿刺活检,既不符合临床实际,也不符合医学伦理。目前,临床上将检测到微量白蛋白尿(microalbuminuria, MAU)[6]作为预测糖尿病肾病的指标。然而,采用MAU预测糖尿病肾病的价值受到质疑。被检测有MAU的糖尿病肾病患者中大部分可以恢复正常[6,7],只有少数患者进展为蛋白尿[8,9]

二、糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病关系密切

糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病的共同血管危险因素包括糖尿病、高血压、吸烟、肥胖;共同发病机制包括炎症、氧化应激、血管内皮功能障碍和微血管功能障碍。因此,糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病之间存在"共同土壤"。

目前的研究表明,存在一个微血管并发症(视网膜病变或肾病)可能加重另一个微血管病变的发展[10]。在1型糖尿病患者中,视网膜血管的几何形状可以独立预测肾功能障碍,可作为1型糖尿病早期高危人群的一个有用的肾病预测工具[11]。El-Asrar等[12]研究了1型糖尿病肾病的患病率,发现肾病与视网膜病变严重程度密切相关。有糖尿病视网膜病变比没有视网膜病变的1型糖尿病患者发生糖尿病肾病的风险高12倍。然而,在2型糖尿病患者中还没有关于肾病和视网膜病变的关系报道。

三、课题组用眼病的特异性尿蛋白质组学探索肾病临床诊断的研究思路

2007年美国肾脏基金会(National Kidney Foundation)建议:对于大多数2型糖尿病患者,当出现MAU伴糖尿病视网膜病变时才能诊断为糖尿病肾病;而肾小球滤过率过低或快速降低的患者,即使未出现MAU,也能诊断糖尿病肾病[13]。一项为期15年的前瞻性研究发现,视网膜病变,尤其是严重视网膜病变,与糖尿病肾病显著相关[13]。糖尿病视网膜病变是糖尿病肾病诊断的一个重要的临床生物标志。

因此,我们提出如下课题假设(图1):没有糖尿病视网膜病变的白蛋白尿不提示有肾病,有糖尿病视网膜病变的白蛋白尿提示有肾病。目的是通过一种极端眼表型的病例对照研究,发现眼睛损害特定的尿蛋白,并且,通过前瞻性队列研究论证眼睛损害特定的尿蛋白是否可用于预测肾损害。

图1
从糖尿病眼病探索肾病的科学假设

注:NAU:无白蛋白尿;MAU:微量白蛋白尿;ORD:临床肾病;ESRD:终末期肾病;NDR:无视网膜病变;NPDR:非增殖期视网膜病变;PDR:增殖期视网膜病变

图1
从糖尿病眼病探索肾病的科学假设

在病例对照研究中,筛选有MAU的2型糖尿病患者,病史10年以上,但是病例组与对照组眼表型存在极端差异。对照组完全没有视网膜病变,病例组有增殖期视网膜病变。在队列研究中,对210例预估肾小球滤过率(eGFR)≥80 ml·min-1·(1.73 m2-1的2型糖尿病患者进行了中位数5.3年的随访。增殖期视网膜病变特异性尿蛋白用于预测慢性肾功能不全[eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2-1]。

结果,病例组比对照组具有最高差异的前两位尿蛋白为触珠蛋白(8.7倍)和α2巨球蛋白(5.7倍)。在队列研究中,基线尿触珠蛋白≥20 ng/min患者,有较高的慢性肾功能不全发生率(相对风险为3.27倍)。触珠蛋白和MAU都低的患者慢性肾功能不全的发生率仅为3.2%,有MAU的患者慢性肾功能不全的发生率是9.5%,而触珠蛋白增高的患者慢性肾功能不全的发生率是13.3%。慢性肾功能不全发生率最高的是MAU和触珠蛋白均高的(22.4%)的患者。

因此,我们得出如下结论:利用尿液蛋白质组学进行威胁视力的增殖性糖尿病视网膜病变的特异性尿蛋白分析,发现视网膜病变特异的尿触珠蛋白是预测糖尿病患者慢性肾功能不全的指标,弥补了尿微量白蛋白测定的不足。

如何从病理机制上解释用尿触珠蛋白预测糖尿病肾功能不全的指标?众所周知,氧化应激在糖尿病血管并发症的发生发展中起重要作用,这些并发症包括糖尿病肾病和视网膜病变。触珠蛋白是脊椎动物和哺乳动物血浆中与血红蛋白结合的主要结合蛋白。触珠蛋白-血红蛋白复合物从血循环中清除,发挥对血红素诱导的氧化应激的保护作用[14]。触珠蛋白基因多态性与多种炎症性疾病的发生发展有关,包括血脂异常[15]、2型糖尿病[16]、动脉粥样硬化[17]和自身免疫性疾病[18]。触珠蛋白是肾移植术后急性排斥反应的一种可靠的早期诊断生物标志物[19]。许多研究表明,糖尿病患者的触珠蛋白基因型与更容易患肾病、视网膜病变、心血管疾病有关[20]

四、糖尿病视网膜病变与肾病的病理学诊断

糖尿病视网膜病变的病理学特征是存在视网膜微血管异常和缺血。微血管异常包括微动脉瘤、出血点、出血斑、静脉串珠和硬性渗出。缺血性改变表现为代表视网膜神经纤维层梗死的棉絮斑,视盘、视网膜、虹膜或前房角的新生血管形成。糖尿病性黄斑水肿是由于血管通透性增加和渗漏增加而引起的糖尿病视网膜病变并发症。特别需要注意的是,糖尿病性黄斑水肿和增殖期视网膜病变的形成,与随后的玻璃体出血和(或)牵引性视网膜脱离,可造成严重的视力丧失。

糖尿病引起的肾脏微血管病变,最典型的病理学特征是结节性肾小球硬化症。这与糖尿病视网膜病变类似,是真正意义上的糖尿病特有的并发症。然而,目前对糖尿病肾病的早期病理学诊断仍然缺乏灵敏、快捷、有效的方法。目前用eGFR进行分期,对糖尿病患者进行的肾脏并发症的临床诊断,不能诊断为糖尿病肾病,只能诊断为糖尿病合并慢性肾脏病。

五、课题组未来用视网膜病变探索肾病病理学诊断的新思路

微血管病变的无创辅助诊断新方法建立:对糖尿病视网膜微血管病变进行多参数全面评价,开发检测新方法。课题组前期已经开发光学相干断层扫描仪、多焦视网膜电图仪、磁共振成像视网膜氧合响应、数码眼底照相仪+荧光造影,特异性尿蛋白质组分析等评价微血管病变的新方法[21,22,23]。我们将对随访8年的社区2型糖尿病患者进行回顾性队列研究(北京社区糖尿病研究),对糖尿病视网膜微血管病变进行上述各项新方法的多参数全面评价,开发微血管病变检测新方法。结合尿蛋白质组、血清分子标志物等,明确视网膜微血管病变对2型糖尿病肾功能下降的诊断效能。

无创辅助诊断对2型糖尿病肾病的病理学诊断效能多中心研究:利用病理学确诊的2型糖尿病肾病患者,研究出能够与糖尿病肾病病理学诊断相符合的无创辅助诊断方法。多中心入选2型糖尿病病例,进行糖尿病肾病病例对照研究。肾穿刺病理学检查,确诊2型糖尿病肾病(病例)和其他慢性肾病(对照)。选取上述各项新方法及血清分子标志物(促血管生成因子),研究出能够与糖尿病肾病病理学诊断相符合的生物标志物。

糖尿病肾病、眼病等微血管病变的诊疗之路任重而道远,如果能探索出无创而特异性高的检测方法,将为糖尿病微血管病变的早期诊断、病情监测、疗效评价及其预后判断提供科学依据。

参考文献
[1]
YangJK, LiuW, ShiJ, et al. An association between subclinical hypothyroidism and sight-threatening diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2010,33(5):1018-1020. DOI: 10.2337/dc09-1784.
[2]
GaoL, XinZ, YuanMX, et al. High prevalence of diabetic retinopathy in diabetic patients concomitant with metabolic syndrome[J]. PLoS One, 2016,11(1):e0145293. DOI: 10.1371/journal.pone.0145293.
[3]
YuanMX, PengZH, XinZ, et al. Low prevalence of diabetic retinopathy in a Chinese population[J]. Diabetes Care, 2012,35(8):e61. DOI: 10.2337/dc12-0600.
[4]
XinZ, YuanMX, LiHX, et al. Evaluation for fasting and 2-hour glucose and HbA1c for diagnosing diabetes based on prevalence of retinopathy in a Chinese population[J]. PLoS One, 2012,7(7):e40610. DOI: 10.1371/journal.pone.0040610.
[5]
EspinelE, AgrazI, IbernonM, et al. Renal biopsy in type 2 diabetic patients[J]. J Clin Med, 2015,4(5):998-1009. DOI: 10.3390/jcm4050998.
[6]
MacisaacRJ, EkinciEI, JerumsG. Markers of and risk factors for the development and progression of diabetic kidney disease[J]. Am J Kidney Dis, 2014,63(2Suppl 2):S39-62. DOI: 10.1053/j.ajkd.2013.10.048.
[7]
CoonJJ, ZürbigP, DaknaM, et al. CE-MS analysis of the human urinary proteome for biomarker discovery and disease diagnostics[J]. Proteomics Clin Appl, 2008,2(7-8):964. DOI: 10.1002/prca.200800024.
[8]
PerkinsBA, FicocielloLH, SilvaKH, et al. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes[J]. N Engl J Med,2003,348(23):2285-2293.
[9]
CaramoriML, FiorettoP, MauerM. The need for early predictors of diabetic nephropathy risk: is albumin excretion rate sufficient?[J]. Diabetes, 2000,49(9):1399-1408.
[10]
HeF, XiaX, WuXF, et al. Diabetic retinopathy in predicting diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes and renal disease: a meta-analysis[J]. Diabetologia, 2013,56(3):457-466. DOI: 10.1007/s00125-012-2796-6.
[11]
Benitez-AguirrePZ, SasongkoMB, CraigME, et al. Retinal vascular geometry predicts incident renal dysfunction in young people with type 1 diabetes[J]. Diabetes Care, 2012,35(3):599-604. DOI: 10.2337/dc11-1177.
[12]
El-AsrarAM, Al-RubeaanKA, Al-AmroSA, et al. Retinopathy as a predictor of other diabetic complications[J]. Int Ophthalmol, 2001,24(1):1-11.
[13]
RomeroP, SalvatM, FernándezJ, et al. Renal and retinal microangiopathy after 15 years of follow-up study in a sample of type 1 diabetes mellitus patients[J]. J Diabetes Complications, 2007,21(2):93-100. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2006.04.001.
[14]
WicherKB, FriesE. Haptoglobin, a hemoglobin-binding plasma protein, is present in bony fish and mammals but not in frog and chicken[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103(11):4168-4173.
[15]
HolloxEJ, WainLV. Recurrent mutation at the classical haptoglobin structural polymorphism[J]. Nat Genet, 2016,48(4):347-348. DOI: 10.1038/ng.3534.
[16]
AmiriAA, Hashemi-SotehMB, HaghshenasMR, et al. Haptoglobin polymorphism in individuals with type 2 diabetic microangiopathy[J]. N Am J Med Sci, 2013,5(9):529-535. DOI: 10.4103/1947-2714.118929.
[17]
RagabSM, SafanMA, BadrEA, et al. Haptoglobin genotypes polymorphism as a risk factor for subclinical atherosclerosis in beta-thalassemia major children;a single center Egyptian study[J]. Hematology, 2014. DOI: 10.1179/1607845414Y.0000000225.
[18]
MaoL, DongH, YangP, et al. MALDI-TOF/TOF-MS reveals elevated serum haptoglobin and amyloid A in Behcet's disease[J]. J Proteome Res, 2008,7(10):4500-4507. DOI: 10.1021/pr800279m.
[19]
SandimV, PereiraDA, KalumeDE, et al. Proteomic analysis reveals differentially secreted proteins in the urine from patients with clear cell renal cell carcinoma[J]. Urol Oncol, 2016,34(1):5.e11-25. DOI: 10.1016/j.urolonc.2015.07.016.
[20]
NakhoulFM, Miller-LotanR, AwaadH, et al. Hypothesis--haptoglobin genotype and diabetic nephropathy[J]. Nat Clin Pract Nephrol, 2007,3(6):339-344. DOI: 10.1038/ncpneph0467.
[21]
YangJK, WangYY, LiuC, et al. Urine proteome specific for eye damage can predict kidney damage in patients with type 2 diabetes: a case-control and a 5.3-year prospective cohort study[J]. Diabetes Care, 2017,40(2):253-260. DOI: 10.2337/dc16-1529.
[22]
YangY, ZhuXR, XuQG, et al. Magnetic resonance imaging retinal oximetry: a quantitative physiological biomarker for early diabetic retinopathy?[J]. Diabet Med, 2012,29(4):501-505. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2011.03440.x.
[23]
YangGR, YangJK, ZhangL, et al. Association between subclinical hypothyroidism and proliferative diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients: a case-control study[J]. Tohoku J Exp Med, 2010,222(4):303-310.
 
 
关键词
主题词